2018 Nobelpreis für Physiologie oder Medizin : Krebstherapie

(Last Updated On: Oktober 1, 2018)

Krebstherapie: Hemmung der Bremsen des Immunsystems

Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin wurde an Wissenschaftler verliehen, die entdeckten, wie Krebs durch die gezielte Bekämpfung des Immunsystems behandelt werden kann.

Krebszellen weisen Mutationen auf, die bedeuten, dass sie von unserem Immunsystem als fremd erkannt werden können. Aber Immunreaktionen gegen Krebs sind normalerweise sehr schwach.

James Allison und Tasuku Honjo, die getrennt arbeiteten, entdeckten Proteine, die das Immunsystem bremsen. Sie fanden später heraus, dass das Lösen dieser Hemmung es dem Immunsystem ermöglichen würde, Krebszellen anzugreifen.

GANZE GESCHICHTE

Oben links: Die Aktivierung von T-Zellen erfordert, dass der T-Zell-Rezeptor an Strukturen anderer Immunzellen bindet, die als “nicht-selbst” erkannt werden. Ein Protein, das als T-Zell-Beschleuniger wirkt, ist auch für die T-Zell-Aktivierung erforderlich. CTLA-4 wirkt als Bremse für T-Zellen, die die Funktion des Beschleunigers hemmen. Unten links: Antikörper (grün) gegen CTLA-4 blockieren die Funktion der Bremse, die zur Aktivierung von T-Zellen und zum Angriff auf Krebszellen führt. Oben rechts: PD-1 ist eine weitere T-Zell-Hemmung , die die T-Zell-Aktivierung hemmt. Unten rechts: Antikörper gegen PD-1 hemmen die Funktion der Bremsen , die zur Aktivierung von T-Zellen und hochwirksamem Angriff auf Krebszellen führt.
Credit: © Das Nobel-Komitee für Physiologie oder Medizin. Illustrator: Mattias Karlén

Die Nobelversammlung am Karolinska Institutet hat heute beschlossen, gemeinsam mit James P. Allison und Tasuku Honjo den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für 2018 für ihre Entdeckung der Krebstherapie durch Hemmung der negativen Immunregulation zu verleihen.

Krebs tötet jedes Jahr Millionen von Menschen und ist eine der größten gesundheitlichen Herausforderungen der Menschheit. Durch die Stimulation der inhärenten Fähigkeit unseres Immunsystems, Tumorzellen anzugreifen, haben die diesjährigen Nobelpreisträger ein völlig neues Prinzip für die Krebstherapie etabliert.

James P. Allison untersuchte ein bekanntes Protein, das das Immunsystem bremst. Er erkannte das Potenzial, die Bremse zu lösen und dadurch unsere Immunzellen auszulösen, um Tumore anzugreifen. Er entwickelte dieses Konzept dann zu einem brandneuen Ansatz für die Behandlung von Patienten.

Parallel dazu entdeckte Tasuku Honjo ein Protein auf Immunzellen und offenbarte nach sorgfältiger Untersuchung seiner Funktion, dass es auch als Bremse funktioniert, aber mit einem anderen Wirkungsmechanismus. Therapien auf der Grundlage seiner Entdeckung erwiesen sich im Kampf gegen Krebs als äußerst wirksam.

Allison und Honjo zeigten, wie verschiedene Strategien zur Hemmung der Bremsen des Immunsystems bei der Behandlung von Krebs eingesetzt werden können. Die bahnbrechenden Entdeckungen der beiden Preisträger sind ein Meilenstein im Kampf gegen den Krebs.

Kann unsere Immunabwehr für die Krebsbehandlung eingesetzt werden?

Krebs umfasst viele verschiedene Krankheiten, die alle durch eine unkontrollierte Vermehrung abnormaler Zellen gekennzeichnet sind, die sich in gesunde Organe und Gewebe ausbreiten können. Für die Krebsbehandlung stehen eine Reihe von therapeutischen Ansätzen zur Verfügung, darunter Operation, Bestrahlung und andere Strategien, von denen einige mit früheren Nobelpreisen ausgezeichnet wurden. Dazu gehören Methoden zur Hormonbehandlung bei Prostatakrebs (Huggins, 1966), Chemotherapie (Elion und Hitchins, 1988) und Knochenmarktransplantation bei Leukämie (Thomas 1990). Allerdings ist fortgeschrittener Krebs immens schwierig zu behandeln, und neue therapeutische Strategien sind dringend erforderlich.

Im späten 19. Jahrhundert und Anfang des 20. Jahrhunderts entstand das Konzept, dass die Aktivierung des Immunsystems eine Strategie zum Angriff auf Tumorzellen sein könnte. Es wurden Versuche unternommen, Patienten mit Bakterien zu infizieren, um die Abwehr zu aktivieren. Diese Bemühungen hatten nur bescheidene Auswirkungen, aber eine Variante dieser Strategie wird heute bei der Behandlung von Blasenkrebs verwendet. Es wurde erkannt, dass mehr Wissen benötigt wurde. Viele Wissenschaftler beschäftigten sich intensiv mit Grundlagenforschung und deckten grundlegende Mechanismen auf, die die Immunität regulieren, und zeigten auch, wie das Immunsystem Krebszellen erkennen kann. Trotz bemerkenswerter wissenschaftlicher Fortschritte erwies sich der Versuch, verallgemeinerbare neue Strategien gegen Krebs zu entwickeln, schwierig.

Beschleuniger und Bremsen in unserem Immunsystem

Die fundamentale Eigenschaft unseres Immunsystems ist die Fähigkeit, “Selbst” von “Nicht-Selbst” zu unterscheiden, so dass eindringende Bakterien, Viren und andere Gefahren angegriffen und beseitigt werden können. T-Zellen, eine Art von weißen Blutkörperchen, sind Schlüsselspieler in dieser Verteidigung. Es wurde gezeigt, dass T-Zellen Rezeptoren aufweisen, die an Strukturen binden, die als Nicht-Selbst erkannt werden, und solche Wechselwirkungen lösen das Immunsystem aus, um sich in Verteidigung zu engagieren. Aber auch zusätzliche Proteine, die als T-Zell-Beschleuniger wirken, müssen eine ausgewachsene Immunantwort auslösen (siehe Abbildung). Viele Wissenschaftler haben zu dieser wichtigen Grundlagenforschung beigetragen und andere Proteine ​​identifiziert, die die T-Zellen bremsen und die Aktivierung des Immunsystems hemmen. Diese komplizierte Balance zwischen Beschleunigern und Bremsen ist für eine strenge Kontrolle unerlässlich.

Ein neues Prinzip für die Immuntherapie

In den 1990er Jahren untersuchte James P. Allison in seinem Labor an der University of California in Berkeley das T-Zell-Protein CTLA-4. Er war einer von mehreren Wissenschaftlern, die die Beobachtung gemacht hatten, dass CTLA-4 als Bremse für T-Zellen wirkt. Andere Forscherteams nutzten den Mechanismus als Ziel bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten. Allison hatte jedoch eine ganz andere Idee. Er hatte bereits einen Antikörper entwickelt, der an CTLA-4 binden und seine Funktion blockieren konnte (siehe Abbildung). Er begann nun zu untersuchen, ob die CTLA-4-Blockade die T-Zell-Bremse lösen und das Immunsystem auslösen könnte, um Krebszellen anzugreifen. Allison und Mitarbeiter führten Ende 1994 ein erstes Experiment durch, und in ihrer Aufregung wurde es sofort während der Weihnachtspause wiederholt. Die Ergebnisse waren spektakulär. Mäuse mit Krebs wurden durch Behandlung mit den Antikörpern geheilt, die die Bremse hemmen und die Antitumor-T-Zell-Aktivität freisetzen. Trotz wenig Interesse seitens der pharmazeutischen Industrie setzte Allison seine intensiven Bemühungen fort, die Strategie in eine Therapie für Menschen zu entwickeln. Vielversprechende Ergebnisse kamen bald aus mehreren Gruppen, und im Jahr 2010 zeigte eine wichtige klinische Studie auffällige Auswirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, einer Art von Hautkrebs. Bei einigen Patienten verschwanden die Anzeichen von verbleibendem Krebs. Solche bemerkenswerten Ergebnisse wurden in dieser Patientengruppe noch nie zuvor gesehen. und im Jahr 2010 zeigte eine wichtige klinische Studie auffällige Auswirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, einer Art von Hautkrebs. Bei einigen Patienten verschwanden die Anzeichen von verbleibendem Krebs. Solche bemerkenswerten Ergebnisse wurden in dieser Patientengruppe noch nie zuvor gesehen. und im Jahr 2010 zeigte eine wichtige klinische Studie auffällige Auswirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, einer Art von Hautkrebs. Bei einigen Patienten verschwanden die Anzeichen von verbleibendem Krebs. Solche bemerkenswerten Ergebnisse wurden in dieser Patientengruppe noch nie zuvor gesehen.

Entdeckung von PD-1 und seine Bedeutung für die Krebstherapie

1992, ein paar Jahre vor Allisons Entdeckung, entdeckte Tasuku Honjo PD-1, ein weiteres Protein, das auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird. Entschlossen, seine Rolle zu entschlüsseln, erforschte er seine Funktion in einer Reihe von eleganten Experimenten, die er über viele Jahre in seinem Labor an der Universität von Kyoto durchgeführt hatte. Die Ergebnisse zeigten, dass PD-1, ähnlich wie CTLA-4, als T-Zell-Bremse funktioniert, aber durch einen anderen Mechanismus funktioniert (siehe Abbildung). In Tierversuchen wurde gezeigt, dass PD-1-Blockade eine vielversprechende Strategie im Kampf gegen Krebs ist, wie von Honjo und anderen Gruppen gezeigt wurde. Dies ebnete den Weg für die Verwendung von PD-1 als Ziel bei der Behandlung von Patienten. Es folgte eine klinische Entwicklung, und 2012 zeigte eine Schlüsselstudie eine deutliche Wirksamkeit bei der Behandlung von Patienten mit verschiedenen Krebsarten. Die Ergebnisse waren dramatisch,

Immun Checkpoint-Therapie für Krebs heute und in Zukunft

Nach den ersten Studien, die die Wirkung von CTLA-4 und PD-1-Blockade zeigten, war die klinische Entwicklung dramatisch. Wir wissen jetzt, dass die Behandlung, die oft als “Immun-Checkpoint-Therapie” bezeichnet wird, das Ergebnis für bestimmte Patientengruppen mit fortgeschrittenem Krebs grundlegend verändert hat. Ähnlich wie bei anderen Krebstherapien treten Nebenwirkungen auf, die schwerwiegend und sogar lebensbedrohlich sein können. Sie werden durch eine überaktive Immunantwort verursacht, die zu Autoimmunreaktionen führt, sind aber in der Regel beherrschbar. Intensive kontinuierliche Forschung konzentriert sich auf die Aufklärung von Wirkmechanismen mit dem Ziel, Therapien zu verbessern und Nebenwirkungen zu reduzieren.

Von den zwei Behandlungsstrategien hat sich die Checkpoint-Therapie gegen PD-1 als effektiver erwiesen, und positive Ergebnisse werden bei verschiedenen Krebsarten beobachtet, einschließlich Lungenkrebs, Nierenkrebs, Lymphom und Melanom. Neue klinische Studien deuten darauf hin, dass eine Kombinationstherapie, die sowohl auf CTLA-4 als auch auf PD-1 abzielt, noch wirksamer sein kann, wie bei Patienten mit Melanomen gezeigt wurde. So haben Allison und Honjo Anstrengungen unternommen, verschiedene Strategien zu kombinieren, um das Immunsystem zu bremsen, mit dem Ziel, Tumorzellen noch effizienter zu eliminieren. Eine große Anzahl von Checkpoint-Therapie-Studien wird derzeit gegen die meisten Krebsarten durchgeführt, und neue Checkpoint-Proteine ​​werden als Targets getestet.

Seit mehr als 100 Jahren versuchen Wissenschaftler, das Immunsystem im Kampf gegen Krebs zu engagieren. Bis zu den bahnbrechenden Entdeckungen der beiden Preisträger war der Fortschritt in der klinischen Entwicklung bescheiden. Die Checkpoint-Therapie hat die Krebsbehandlung revolutioniert und die Art und Weise, wie wir Krebs behandeln, grundlegend verändert.

Schlüsselpublikationen

Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., und Honjo, T. (1992). Induzierte Expression von PD-1, einem neuen Mitglied der Immunglobulin-Gen-Superfamilie, nach programmiertem Zelltod. EMBO J. , 11(11), 3887-3895.

Leach, DR, Krummel, MF & Allison, JP (1996). Verstärkung der Antitumorimmunität durch CTLA-4-Blockade. Science , 271(5256), 1734-1736.

Kwon, ED, Hurwitz, AA, Foster, BA, Madias, C., Feldhaus, AL, Greenberg, NM, Burg, MB & Allison, JP (1997). Manipulation von costimulatorischen und inhibitorischen T-Zell-Signalen für die Immuntherapie von Prostatakrebs. Proc Natl Acad Sci USA , 94 (15), 8099-8103.

Nishimura, H., Nase, M., Hiai, H., Minato, N., und Honjo, T. (1999). Entwicklung von Lupus-ähnlichen Autoimmunkrankheiten durch Unterbrechung des PD-1-Gens, das für einen ITIM-Motiv-tragenden Immunorezeptor kodiert. Immunität , 11 , 141-151.

Freeman, GJ, Long, AJ, Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, LJ, Malenkowitsch, N., Okazaki, T., Byrne, MC, Horton, HF, Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, MR, Carreno, BM, Collins, M., Wood, CR & Honjo, T. (2000). Der Eingriff des PD-1-Immunhemmerrezeptors durch ein neues Mitglied der B7-Familie führt zu einer negativen Regulation der Lymphozytenaktivierung. J Exp Med , 192 (7), 1027-1034.

Hodi, FS, Mihm, MC, Soiffer, RJ, Haluska, FG, Butler, M., Seiden, MV, Davis, T., Henry-Spiers, R., MacRae, S., Willman, A., Padera, R ., Jaklitsch, MT, Shankar, S., Chen, TC, Korman, A., Allison, JP & Dranoff, G. (2003). Biologische Aktivität der zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4-Blockade bei zuvor geimpften Patienten mit metastasierendem Melanom und Ovarialkarzinom. Proc Natl Acad Sci USA , 100 (8), 4712-4717.

Iwai, Y., Terawaki, S., und Honjo, T. (2005). PD-1-Blockade hemmt die hämatogene Ausbreitung von schwach immunogenen Tumorzellen durch verstärkte Rekrutierung von Effektor-T-Zellen. Int Immunol , 17 (2), 133-144.

James P. Allison wurde 1948 in Alice, Texas, USA geboren. Er promovierte 1973 an der University of Texas, Austin. Von 1974-1977 war er Postdoktorand an der Scripps Clinic und Research Foundation, La Jolla, Kalifornien. Von 1977 bis 1984 war er Fakultätsmitglied am System Cancer Center der Universität Texas, Smithville, Texas; von 1985-2004 an der University of California, Berkeley und von 2004 bis 2012 am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York. Von 1997-2012 war er ein Investigator am Howard Hughes Medical Institute. Seit 2012 ist er Professor am MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas, und ist Mitglied des Parker Institute for Cancer Immunotherapy.

Tasuku Honjo wurde 1942 in Kyoto, Japan geboren. Im Jahr 1966 wurde er MD, und von 1971-1974 war er ein Forschungsstipendiat in den USA an der Carnegie Institution von Washington, Baltimore und an den National Institutes of Health, Bethesda, Maryland. Er promovierte 1975 an der Universität Kyoto. Von 1974 bis 1979 war er Fakultätsmitglied an der Universität Tokio und von 1979 bis 1984 an der Universität Osaka. Seit 1984 ist er Professor an der Universität Kyoto. Er war von 1996 bis 2000 Dekan der Fakultät und von 2002 bis 2004 an der Universität Kyoto.

Geschichte Quelle:

Materialien von Nobel Foundation zur Verfügung gestellt .

Nobel-Stiftung. “2018 Nobelpreis für Physiologie oder Medizin: Krebstherapie: Hemmung der Bremsen des Immunsystems.” ScienceDaily. ScienceDaily, 1. Oktober 2018. www.sciencedaily.com/releases

 

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